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化学药品注册分类点评:创新强调临床价值基础仿制强调严苛一致性

2017-10-16 22:28

  根据2015年11月4日第十二届常务委员会第十七次会议审议通过的《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》,国家食品药品监督管理总局制定了化学药品注册分类工作方案,已经国务院同意,现予以公告,并自公布之日起实施。

  (一)药品注册分类强势推进,力度空前,“创新强调临床价值基础,仿制强调严苛一致性”指导思想确立,药品新时代有望来临

  此次《化学药品注册分类工作方案》的落地相比于2015年11月6日的发布的《化学药品注册分类工作方案(征求意见稿)》,时间间隔上仅仅过了4个月,与在过往相关政策推进的速度相比较,时间进展上是超预期的,也体现了此次决心之大。我们以时间推演力度,未来在配套政策和执行层面估计大概率是力度空前的,在药品注册分类新时代已经来临的情况下,各药企应考虑新时代下的适应问题了。我们认为,此方案不仅仅是一个注册分类文件,它是整个药政体系的一个重要标志物(对于药审、招标等都有着重要影响),因为它重新定义了“新药”和“仿制药”,并且对于其重新界定背后体现出来的指导思想,是具有划时代意义的,足以掌握一些企业的。

  我们认为此次广义上的药政,其核心思想就是“提高药品质量,促进产业升级”,那么分拆到创新和仿制,要求自然是不一样的。之前的创新可能更注重一个“新”字,那么就会出现很多形式上的创新药,作为业内人士估计大家都明白,仿制呢,就仅仅是仿制,谈不上绝对严格意义上的“质量”和“数量控制”,这样的游戏规则之下,自然而然会让很多深谙规则的企业活的很好。然而此次药品注册分类方案做了实质性的改变:

  对于创新,不仅仅是一个“新”字,还要讲究临床价值,绝对意义上的新药要讲,改良型创新药更要讲,这在新版定义中已经明确提到了,而且每一条都在提,可见指导性之明确;对于仿制,承载了之前所有文件关于“一致性”的,虽然个人觉得有点左,但是指向性是明确的,严格要求一致性,其背后实际上要求的是“质量”,质量要求到与原研一致,这对于国内绝大多数企业来讲,绝对常苛刻的;当然,如果达不到与原研一致的呢,在注册分类里面留了一个口子,就是5.2类【境外上市的非原研药品(包括原料药及其制剂)申请在境内上市】,这也可能成为国内药企一条迂回的道,难易程度上虽然未必更简单一些,但对于部分提前布局的企业是绝对利好的,还是那句话,药品将进入到良币逐劣币时代,大乱之后的大治,其必然结果是集中度的提升,强者恒强。

  由于之前的征求意见稿的披露,大家对于征求意见稿和原来的药品注册分类已经有了一个初步的认识,在这里我们主要对比一下正式稿和征求意见稿的区别,我们觉得正式稿比征求意见稿对于指导思想的落实更加明确。分开来看:1、在药品注册分类1里面,正式稿将征求意见稿中的光学异构体及制剂去掉,并放到了2类,并且将征求意见稿中的“生理”两个字去掉。我们认为这两项调整均是对于创新定义上的严格把控,严格定义“创新”,并且值得注意的是,提及了具有临床价值,相比于2007年的注册分类(1.1类和1.2类是强调化合物来源),新的分类办法更注重的临床价值和创新性,而对于形式上的要求在削弱。

  2、分类2,整体定义为改良型新药,我们认为此“改良型”的定义是基于明显的临床优势为前提的(正式版的2.1-2.3类都加上了这句话),这也从最高的导向性方向说明,任何形式上的改良是不会被接受的,但是从另一个角度分析,临床优势是什么?怎么评估?这个定义其实既明确也模糊,但我们认为这对于有临床评估底蕴的公司是有利的。整体上看,正式稿比征求意见稿删除了2.5分类(即含有一直活性成分的新用法用量和新规格的制剂),新药检测期方面也删除了,这也和最高指导思想是一致的,毕竟新用法用量及新规格还是容易让企业钻,导致未来出来一系列所谓的形式上的“改良型新药”;另外还有几个不同点是,正式版2.1类去掉了“晶型”作为改良型新药的依据,这也是更为科学的,以“晶型”为依据容易造成形式上创新,同时要求晶型一致对于仿制药要求也过高,不科学;正式版2.2类增加了新处方工艺,虽然从研发上属于对创新的松绑,但是有后面的明显临床优势作为要求,其实也无伤大雅;正式版2.3类里面增加了明显临床优势,这同样对于擅长做复方制剂形式上创新的企业造成了较大压力,并且与2007年注册分类对比,一个很大的不同是做复方制剂强调的是已知活性成分,这也降低了形式上改良创新的概率。

  3、分类3和分类4,我们认为这次对于仿制药的定义更为严苛,明确指出对仿制药的审评审批,强调与原研药品质量和疗效的一致。我们注意到正式稿和征求意见稿的最大的区别是将参比制剂换成了原研药品,从宏观意义上,这是对于一致性更为严苛的要求,有点偏左,但也体现了提升药品质量的决心,从微观意义上,又是几家欢喜几家愁,已经获批的但是原研已经不再销售的品种,其竞争格局之好可想而知,但是部分品种作为口服,未来随着一致性评价的推行,其命运也不好说,未来想要做仿制的品种,在严格与原研作比较的情形下,又有几家能够进展顺利呢?存量还会享受几年好时光,未来必定会良币逐劣币,强者恒强!同时,对于首仿的品种,意义将大减,只要大家都符合要求,大家都可以来做,首仿又能怎么样呢?4、分类5,正式版又细分为两类,我们认为比较有意思的是5.2类,在对国内仿制药一致性要求极其严苛的状态之下,这有可能成为国内仿制药企在国内迂回上市的另一条,这也体现了国家局的另类心思,国外都批了,我们就不较劲了。华海这样的企业有望大幅受益。

  5、我们注意到在“相关注册管理要求”第四条:“本方案发布实施前已受理的化学药品注册申请,可以继续按照原进行审评审批,也可以申请按照新注册分类进行审评审批。如申请按照新注册分类进行审评审批,补交相关费用后,不再补交技术资料,国家食品药品监督管理总局药品审评中心要设立绿色通道,加快审评审批。符合要求的,批准上市;不符合要求的,不再要求补充资料,直接不予批准。”我们认为影响最大的是原来的3类品种,国家局给了你两个选择,要么按兵不动,按原规则进行,要么你退一步,我给你进一步,按新规是仿制药,但给你优先审评,但是在药审一切从严的前提下,可能两个选择都不一定是一个很好的选择。

  (三)药品新时代的猜想,影响如何?我们前文说过,药品注册分类是整个药政体系内非常重要的一环,其改变有望带来后续多项政策的联动,比如说一致性评价、招标等等,但均存在较大的不确定性,我们也仅仅是做一些猜想。

  1、对于招标:在绝大部分省市此轮招标的文件中,国家一类新药被列入竞价分组的第一竞价组。结合一系列的政策文件,将有临床优势的药品作为未来的价值导向无疑是政策发展的趋势的,我们认为在此次被列入“改良型新药”并享受新药程序注册申报并在此前被纳入优先审评范围的二类药品有望在未来的招标中得到更高的定价。因此,部分具备临床优势但在过去被列为2类【改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂,现2.2类】、4类【改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素),但不改变其药理作用的原料药及其制剂,现2.1类】、5类【改变国内已上市销售药品的剂型,但不改变给药途径的制剂,现2.2类】的药品有望得到一定的政策红利,影响招标格局,利好拥有创新制剂平台的相关药企。

  2、对于仿制药一致性评价:我们觉得此次药品注册分类对于过去的仿制药是尤为严苛的,在暂不考虑5.2类的情况下,其实只给仿制药留下了两条:要么跟原研药一模一样,要么就有创新比原研药更牛成为2类改良型新药。在这极其严苛的新规下,旧规的产物到底还能享受多长时间的政策红利是不太乐观的,后续一致性评价将持续推进,标准也有望提升,与新规配合。还是那句话,良币驱劣币,强者恒强。

  3、5.2类会不会火?我们认为这是值得重点关注的,国内仿制药要求从严,却在5.2类留了一个口子,其实这也体现了国家局的另类心思,国外都批了,我们就不较劲了。未来可能会有很多仿制药企业这条,但是这条也不容易,不过已经走成功了的,或者提前布局的一定会有很大的优势。究竟未来怎样,且行且看。